通过肽扫描和原位筛选化学优化多黏菌素衍生物

  • A+
为大家分享一篇发表在JACS上的文章，通讯作者是来自北海道大学的Satoshi Ichikawa和Akira Katsuyama，他们的研究方向主要是药物分子设计与优化。

1
肽正越来越成为一种具有吸引力的药物发现方式，其结构修饰能增强生物活性，提高透膜性和代谢稳定性等，这对药物开发至关重要。然而，由于肽与靶标蛋白相互作用界面是广泛且动态的，即便使用现代对接或MD模拟，预测合适的修饰位点和取代基类型也是具有挑战性的任务。
肽扫描策略可以系统地替换肽序列中的每一个氨基酸，以研究它们的重要性，如经典的丙氨酸扫描、D-氨基酸扫描等。然而，化学惰性的甲基使得丙氨酸扫描无法直接制备扫描位点的高活性取代衍生物，导致扫描和合成效率低下。
在本文中，作者提出“扫描-直接衍生化策略”，希望在扫描单元中引入可反应基团，通过原位反应筛选肽衍生物。作者注意到丝氨酸/苏氨酸连接(STL)可将N-末端Ser/Thr与C-末端水杨醛酯发生选择性酰化反应，得到酰胺化合物。因此，作者设计了苏氨酰二氨基丁酸(TDA)作为扫描单元，该单元较大的体积可能有益于检测肽对扫描取代基的容忍程度。扫描阶段确定了合适的取代衍生位点后，衍生阶段可直接通过STL原位引入各种类型的取代基，粗品可直接进行生物活性评价，以筛选高活性衍生物。
2
抗菌素耐药性的出现是对人类健康的重大威胁。作为方法验证，作者选择了抗菌素-多粘菌素B为模型系统。多粘菌素B含有一个线性肽段和一个分子内环化肽段，作者首先合成了各氨基酸被TDA扫描单元取代的产物，发现部分位点的取代保留了抗菌活性。随后，作者合成了54种包含不同取代基的水杨醛酯，通过STL的选择性酰化在96孔板中建立衍生物库。最终，作者能够筛选到具有增强抗菌活性的广谱抗菌素或选择性抗菌素衍生物。
6
总之，作者描述了一种扫描-直接衍生化策略，能够阐明可被修饰的氨基酸残基，并发现可提高活性的合适取代基，为肽修饰提供了一种通用的优化策略。

本文作者：WFZ

责任编辑：WFZ

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c12971

文章引用：10.1021/jacs.2c12971


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论：