分享nature communications上的文章，文章的通讯作者是来自日本爱媛大学蛋白质科学中心的Tatsuya Sawasaki教授，这篇文章通过一种基于邻近生物素标记的方法来鉴定由 PROTAC 和分子胶诱导的蛋白质-E3 连接酶相互作用。
PROTACs以及分子胶如免疫调节药物 (IMiDs) 和 indisulam 是诱导底物蛋白和 E3 泛素连接酶之间相互作用以进行靶向蛋白降解的药物。IMiDs 直接与 cereblon (CRBN) 相互作用，为 CRL4CRBN招募关键底物（称为新底物)，随后促进 26S 蛋白酶体降解新底物；由于 IMiD 的主要作用是促进 CRBN 和新底物蛋白之间的相互作用，因此分析 IMiD 诱导的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPIs) 对于了解 IMiD 的生物学作用至关重要。此外，PROTACs是一种包含 E3 结合分子和靶点蛋白结合分子的双功能分子，可诱导 PPI 用于靶蛋白降解，因此有望成为下一代药物小分子，因此，分析小分子或药物诱导的相互作用蛋白对于了解这些分子的生物学作用及其与 E3 连接酶蛋白的结合至关重要。
作者之前开发了基于邻近生物素标记的AirID，发现它具有高生物素化活性和邻近依赖性，同时也报道了使用 tamavidin 2-REV 可以有效地检测细胞中的生物素化肽段。基于这些已有的技术，作者开发了一个新的分析系统，结合AirID 和 tamavidin 2-REV 来检测药物诱导的 PPI。首先为了识别 E3 连接酶 (CRBN) 的药物诱导的新底物，作者使用 AirID-CRBN，在体外检测 CRBN 新底物的 IMiD 药物依赖性的生物素化，并通过质谱鉴定到了已知的新底物的生物素化肽。进一步分析揭示了 ZMYM2 和 ZMYM2-FGFR1 融合蛋白（负责与急性髓性白血病有关的 8p11 综合征）是CRBN 新底物。此外，Indisulam 和 PROTACs 分别靶向 AirID-DCAF15 和 AirID-CRBN 生物素化的新底物，表明这种方法有可能作为表征细胞中药物诱导的蛋白质-蛋白质相互作用的一般策略。
本文作者：ZX
责任编辑：LDY
本文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27818-z.pdf
原文引用：DOI：10.1038/s41467-021-27818-z
目前评论：