为大家推荐一篇发表在Nature Chemistry上的文章，文章标题是“Light-activated tetrazines enable precision live-cell bioorthogonal chemistry”。本文作者是来自加州大学圣地亚哥分校的Neal K. Devaraj教授，其课题组致力于通过化学生物学的策略来构建人造细胞与细胞膜结构，以及对活细胞中的生物分析进行检测与标记。本文中，作者设计并合成了一系列光保护的二氢四嗪分子，实现了具有时空分辨率的细胞膜标记与前药激活。 
逆电子需求的Diels-Alder反应（IEDDA）由于其的快速高效的反应动力学性质，而被广泛应用于各类生物分子的标记过程中，而基于四嗪-应变亲双烯之间的生物正交环加成更受到研究者的喜爱。然而，由于四嗪分子在水相中稳定性较弱，且即使是这一高速的化学反应也难以满足研究者日益增长的，对于反应时空分辨率的要求。
在本文中，作者设计并合成了一系列光保护的二氢四嗪分子。首先，作者构思了一个反应模型。在二氢四嗪的1号位N上引入一个光保护基团，使其在保持稳定而不被氧化成四嗪的同时，能够在合适的光照下激活并转化为四嗪分子，介导下游反应的发生。由此，他们合成了带有生物正交基团炔基的一系列光保护二氢四嗪分子。经过反应评估，研究者们发现，这一反应有较高的激活效率，且在光保护基团脱除之后，其能迅速转变为对应的四嗪分子，介导下游的事件的发生。对其稳定性进行检测，他们发现，光保护的二氢四嗪分子能够在水溶液体系中长期保持稳定，且不会与TCO反应。由此，他们的初步设计是具有一定的可靠性。
接着，作者尝试将光保护二氢四嗪分子应用到生物学环境中。四嗪基团由于与多肽固相合成体系不兼容，而无法被引入到多肽序列之中。本文研究者将光保护二氢四嗪引入其中后发现，这一分子与固相合成体系十分契合，并可有效的引入四嗪基团，进行后续的反应。后续的反应中指出，小分子层面的脱保护反应在多肽层面上依然有效。随后，他们将光保护二氢四嗪分子引入到合成合成磷脂分子上，并将这些分子组装到细胞膜结构上。结果显示，当体系中含有充足的TCO-染料的情况下，使用镭射激光可以有效地、具有时空分辨率地使细胞膜上标记上荧光染料。最后，他们将光保护的二氢四嗪分子与组装了TCO基团的阿霉素TCO-Dox进行了联用，在保证阿霉素毒性不泄露的情况下，有效地实现了药物分子的激活与目标细胞的杀伤。 综上，本文中，作者设计并合成了一系列光保护二氢四嗪分子，在保护四嗪基团稳定的情况下能够响应光照而介导时空分辨率的生物正交反应的发生，具有重要的意义。
本文作者：KLH
责任编辑：Guo ZH
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41557-022-00963-8
原文引用：DOI: 10.1038/s41557-022-00963-8
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