介绍一篇2008年发表在JACS的文章：Allyl Sulfides Are Privileged Substrates in Aqueous Cross-Metathesis: Application to Site-Selective Protein Modification，通讯作者是牛津大学的Benjamin G. Davis教授。

图1. 烯烃复分解的反应类型

烯烃复分解是一类十分重要的有机反应，在药物以及聚合物的合成方面都有着重要的应用，Robert H. Grubbs等人因此也获得了2005年的诺贝尔化学奖。根据底物的类型可以将烯烃复分解大致分为3类，分别是开环复分解（ring-opening metathesis, ROM），关环复分解（ring-closingmetathesis, RCM）以及交叉复分解（cross metathesis, CM）。由于烯烃复分解是可逆反应，同时反应并没有明显的焓变（对于没有环张力的分子来说），所以推动反应进行的主要动力是熵的变化，比如产物的扩散能力更强等。作者认为，应用烯烃复分解反应对蛋白进行修饰是因具有潜力，因为修饰是基于稳定的碳-碳键的形成。但是，截止作者开展研究的时候，在水溶液中应用CM仍然是一件具有挑战的事情，因为往往会有底物自交换等副反应发生。

图2. a)作者筛选的小分子底物以及 b)可能的催化机理

为了解决这一问题，作者首先筛选了一系列可能插入蛋白中的带有烯烃的氨基酸底物（图2a），用Hoveyda-Grubbs二代催化剂催化其与丙烯醇在水和异丙醇中的复分解反应。作者发现，含烯丙基的半胱氨酸氨酸（4）以及高半胱氨酸（5）具有明显的反应效果。值得一提的是，许多硫醚化合物会对钌催化剂有毒化作用，作者推测在这里硫的配位作用会对反应有促进作用（图2b）。

接下来作者探究了这一反应在蛋白上的反应活性，作者通过化学修饰的方式在丝氨酸蛋白酶的半胱氨酸上修饰了烯丙基，并尝试用这种方法对蛋白进行修饰。在探究的初始阶段并没有发现产物的产生，但是在LCMS上观察到一个小峰，于是作者推测蛋白上的其他侧链与钌发生了配位从而导致了催化剂的失活，为了屏蔽这种非特异性的配位，作者向体系中加入了5mM的氯化镁，从而使得反应效果有了明显的改善。作者随后尝试了在蛋白上修饰PEG以及糖，都取得了成功。

总结来说，本文发展了一种新型的蛋白修饰手段，利用硫原子与钌的配位作用，作者实现了在水中的利用烯烃复分解对蛋白进行修饰。在此之后，作者也尝试将硫原子替换成硒原子，也获得了不错的效果。

Benjamin G. Davis et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (30), 9642–9643

Link: https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/ja8026168