分享一篇发表在Cancer Cell上的文章A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy，通讯作者是来自加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授和Charles S. Craik教授，Shokat教授的研究方向主要是激酶信号网络和抑制剂开发，Craik教授的研究方向包括酶学、抗体和传染病等。

靶向肿瘤或组织特异性细胞表面抗原是癌症免疫疗法的核心策略。然而，肿瘤特异性细胞表面抗原却很少见，相比之下更常见的是致癌驱动突变，这类突变仅在癌细胞中表达，而不在正常组织中表达。但绝大多数突变癌蛋白位于细胞内，超出了抗体治疗的可及范围，因此，使用T细胞受体(TCR)模拟抗体来靶向主要组织相容性复合物I类(MHC I)呈递的癌基因衍生肽片段(新抗原，neoantigens)是一种有前途的策略，但在特定MHC I的背景下鉴定单个氨基酸取代特异性抗体仍具有挑战性。

在本文中，作者推测，含有半胱氨酸的致癌驱动突变可被细胞渗透性的药物共价靶向，并可能经过加工被MHC I呈递，这种半抗原含有共价药物作为分子特征，很容易被治疗性抗体所识别。作者选择了肺癌和结肠癌中最普遍的致癌驱动突变之一KRAS G12C，该突变已被若干小分子共价靶向，如ARS1620。作者首先合成了K-Ras G12C的免疫肽表位，并将ARS1620引入合成肽，发现修饰肽很容易与对应的HLA在体外重折叠成MHC I复合物，表明MHC I的肽结合裂隙可以耐受肽表位上的抑制剂修饰。为了实现对修饰肽表位的治疗靶向，作者使用B细胞衍生的噬菌体文库筛选特异性结合ARS1620修饰肽的抗体，鉴定到P1A4抗体可以特异性识别ARS1620共价修饰的肽表位，并使用P1A4抗体证实了在KRAS G12C细胞系中，确实存在半抗原化KRAS肽的加工和呈递。

考虑到并非所有KRAS G12C突变细胞都对ARS1620敏感，如部分肺泡癌细胞系就对ARS1620治疗具有显著的耐药性，作者认为对半抗原加合物的免疫靶向可能是克服这种耐药性的潜在方法。结果显示，SW1573细胞在耐药前，P4A1的加入能更有效地抑制细胞生长，而当细胞耐药后，只加入ARS1620几乎不具有抑制作用，而存在P1A4时仍能被效应细胞PBMC有效杀死。此外，在一些患者中还观察到KRAS上存在G12V的继发性耐药突变，但这些肿瘤细胞仍保留了KRAS G12C的表达，作者发现P1A4和PBMC处理对这种继发性耐药突变G12V的细胞仍然有效。

尽管早已认识到MHC I可以呈递带有翻译后修饰的肽段，如磷酸化、糖基化等。但本文的研究将可靶向的MHC I表位范围扩展到共价小分子修饰肽上，且对抵抗药物抑制的耐药癌细胞仍然有效。这一设计策略可能适用于许多可共价靶向的致癌突变，如TP53 Y220C、GNAS R201C等。总之，共价药物的这种半抗原行为可用于产生适合免疫靶向的新抗原。