Nat. Microbiol.|结合分枝杆菌通过D-丝氨酸限制CD8+ T细胞IFN-γ分泌

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分享一篇发表在Nature Microbiology 上的文章Mycobacterium tuberculosis produces D-serine under hypoxia to limit CD8+ T cell-dependent immunity in mice通讯作者是来自同济大学医学院的戈宝学教授、杨桦副教授以及陆军军医大学叶丽林教授。


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结合分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)需要应对宿主体内缺氧环境并尝试逃避各种抗菌免疫细胞的免疫反应来实现侵染,然而Mtb如何实现这一过程仍未被彻底研究清楚。在此前的研究中发现,Mtb会在特定情况下改变蛋白表达状态和代谢状态来实现对侵染过程中压力环境的适应或抵抗。在本文中,作者发现Mtb在低氧情况下通过诱导磷酸丝氨酸转氨酶Rv0884c的表达来提高D-丝氨酸的含量,并进一步抑制CD8+ T细胞的IFN-γ分泌。
作者首先在体外诱导的低氧环境中培养Mtb H37Rv,利用代谢组学检测发现培养上清液中的D-丝氨酸而不是L-丝氨酸显著上调,并利用蛋白质组学发现蛋白Rv0884c(SerC)的水平在低氧环境下也显著上调。作者随之构建了无水四环素ATc诱导Rv0884c敲除的菌株,证明了该基因敲除减少了正常环境下D/L丝氨酸的分泌,但在低氧环境下特异性增加D-丝氨酸的分泌;利用诱导敲除菌感染细胞及小鼠,也发现细胞培养基上清液或小鼠血清及肺部的D-丝氨酸的含量在诱导敲除后显著下降、回补野生型蛋白后回升。这些结果说明了在感染的缺氧环境中Mtb会通过Rv0884c基因诱导D-丝氨酸的分泌。
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接着,作者发现缺氧环境下加入D-丝氨酸培养Mtb会抑制细菌生长、敲除Rv0884c则会促进细菌生长。而利用敲除菌感染小鼠模型时,发现回补野生型蛋白的敲除菌侵染组的细菌负载量明显高于未回补组或者失活蛋白回补组;外加D-丝氨酸处理也会增加侵染模型中的细菌负载量。这说明D-丝氨酸损害了小鼠抗结核病的免疫能力。作者于是进一步探究D-丝氨酸对小鼠的各种免疫细胞及免疫学事件的影响。他们发现D-丝氨酸不会直接影响巨噬细胞BMDMs中Mtb细胞的存活率,但是在D-丝氨酸处理CD8+ T细胞时,虽然CD8+T细胞的激活并没有受到抑制,但是IFN-γ的分泌会被显著抑制,最终导致细菌负载量增加;此外,回补野生型Rv0884c的敲除菌在感染小鼠模型时也产生了和直接添加D-丝氨酸相似的效果。这说明侵染的低氧环境下Rv0884c可以增加D-丝氨酸水平抑制CD8+ T细胞的IFN-γ水平来组织免疫反应。
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最后,作者也研究了D-丝氨酸抑制IFN-γ分泌的具体机制。他们发现D丝氨酸会通过抑制mTORC1激活并进一步抑制T-bet表达来阻止CD8+ T细胞IFN-γ的表达,并且使用了Biotin-D-丝氨酸捕捉其相互作用蛋白,最终发现D-丝氨酸能直接结合WDR24来阻止WDR24-SEC13的相互作用,破坏了GATOR2复合物的形成,并最终抑制mTORC1活性和后续CD8+ T细胞对Mtb的抑制。
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总之,本文发现在缺氧环境下结合分枝杆菌会通过产生D-丝氨酸来抑制CD8+ T细胞的IFN-γ分泌。
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本文作者:MYZ
责任编辑:LYC
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41564-024-01701-1
文章引用:10.1038/s41564-024-01701-1




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