推荐一篇发表在Science上的文章“Reversible male contraception by targeted inhibitionof serine/threonine kinase 33”，通讯作者是来自美国德克萨斯州贝勒医学院的Martin M. Matzuk，其主要研究兴趣是哺乳动物繁殖疾病研究及基于化学生物学的药物发现。在本文中，作者基于DNA编码化学文库技术（DNA- encoded chemistry technology, DEC-Tec）进行大规模药物筛选，最终获得了可有效靶向STK33激酶的新型男性可逆避孕药。随着近年来世界人口的大幅增长，科学避孕成为计划生育的重要策略，其中一种方式是开发和推广更实惠、长效、可逆和安全的避孕药。目前市场上一直缺少供男性使用的口服避孕药，已有的在临床试验中的药物绝大多数是基于男性性激素类似物开发的，而靶向型的非激素类药物很少被研发。本文作者关注到在此前研究中，有一种名为STK33（丝氨酸/苏氨酸激酶33）的暗激酶（指其作为激酶的功能较少被研究），该蛋白在脊椎动物中具有进化保守性，并在睾丸内富集，在雄性生殖细胞中是精子细胞分化所必需的。无论是人工敲除该基因的小鼠、或是该蛋白相关基因发生移码突变的人类男性，都会发生精子畸形或不动症而导致不育，但其睾丸的形态和大小相对于健康对照则没有明显差异，说明STK33很可能是一个针对男性安全避孕的有效靶点。基于上述背景，作者使用了 DNA 编码化学技术尝试筛选STK33的有效抑制剂。在筛选中，他们发现具有相同BB2和BB3模块的分子具有竞争性结合STK33的效果。在此基础上，他们对BB1中的linker进行调整，合成了具有更强效结合的小分子，并获得了本文中最终的优化产物CDD-2807。CDD-2807兼具高靶标结合效果（Kd= 0.018 nM）、代谢稳定性和细胞兼容性。为了研究STK33和抑制剂药物的结合机制，作者通过XRD以2.7-Å 的分辨率确定了人 STK33 KD 与 筛选获得的高效结合小分子CDD-2211 复合物的晶体结构，而在此之前STK33没有在实验中被研究出可用的晶体结构。作者的结果表明，STK33由两个结构相似的单体组成，两侧分别结合一分子CDD-2211，CDD-2211在ATP结合口袋中的结合位置和构型也高度相似。该晶体结构为STK33结合剂的理性设计提供了非常有价值的信息，并在此基础上改进BB1结构域的设计获得了前文所述的CDD-2807，预测了其与STK33结合的结构模型。随后，作者测试了STK33在男性避孕效果方面的表现。作者在小鼠模型上进行实验，持续给药21天后，实验组小鼠的生育能力在前2个月内受到明显抑制，主要表现在精子的畸形率和活动性显著下降，而产精数量并没有受到影响。解剖显示CDD-2807有效突破了血液-睾丸的屏障，而在小鼠大脑内没有明显累积，且小鼠体重和睾丸的重量和形态相比于对照组均无明显影响。此外，在停止给药后，实验组小鼠在第三个月生殖能力便得到了有效恢复，说明该药物确实具有安全、可逆的避孕效果。总的来说，本文开发了一种新型的非激素类男性可逆避孕药物，并对其结合靶标激酶的晶体结构进行了解析，对于后续相关药物的优化和开发提供了有效的参考。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2688文章引用：10.1126/science.adl2688
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