分享一篇发表在Nature上的文章，文章标题“Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3”，文章的通讯作者是来自Google DeepMind的John M. Jumper，Isomorphic Labs的Max Jaderberg，以及以上两个公司的创始人Demis Hassabis。其中Isomorphic Labs致力于AI制药方面的研究。
AlphaFold2（AF2）是精确建模蛋白质结构的一座里程碑。在过去的三年中，AF2已经被广泛应用于蛋白质建模和设计中。但是，AF2只能预测蛋白的结构，实现更广泛的复合物结构预测仍是一个不小的挑战。目前发展的复合物结构预测方法大多数局限于特定的复合物类型（如蛋白质-核酸复合物），无法泛化至其它复合物类型。最近Krishna等人发展的RoseTTAFold All-Atom模型（10.1126/science.adl2528）为解决此问题带来希望，但是其模型的预测精度有待进一步提高。在本文中，作者发展了AlphaFold3（AF3）模型，能够以较高的精度预测几乎所有类型的生物复合物。作者进一步更新AF2的模型架构以适应更一般的复合物建模。主要改进如下：在输入层面，针对小分子输入，使用RDKit生成可能的构象；使用Pairformer模块替换原有的Evoformer模块，简化所需MSA的数量；在输出层面，使用扩散模型直接预测原子坐标。在模型评估中，AF3在包括蛋白质-小分子配体、蛋白质-核酸、蛋白质的共价修饰、蛋白质-蛋白质等几乎所有类型的任务上均超越了现有方法。然而，AF3仍存在一些局限性。其一，错误的立体化学预测。AF3可能错误预测分子手性（尽管在输入过程中提供了手性信息），预测得到的原子也可能发生重叠；其二，模型幻想问题。AF3预测可能将无序区域预测成虚假的有序结构；其三，无法预测蛋白质的动态结构。即使改变扩散模型中的随机种子，模型也无法很好估计溶液状态下蛋白质的结构系综，对于某些多构象的蛋白质，AF3只能预测其中一种构象。最后需要指出的是，AF3并不提供源代码（只提供用于描述算法的伪代码），目前使用AF3的唯一途径是通过AF3服务器（https://www.alphafoldserver.com/）进行预测。在蛋白-小分子配体复合物的结构预测上，用户只能输入服务器提供的有限数量的小分子，共包括：ATP、ADP、AMP、GTP、GDP、FAD、NAD、NADP、NADPH、Heme、Heme C、棕榈酸、油酸、豆蔻酸、柠檬酸、叶绿素A、叶绿素B、细菌叶绿素A、细菌叶绿素B。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w原文引用：DOI：10.1038/s41586-024-07487-w
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