分享一篇发表在Cell上的文章：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis，通讯作者是苏州大学的周芳芳教授，她课题组的研究方向包括结构生物学、生物信息学、感染、免疫、肿瘤、信号转导等。这篇文章中作者发现AARS1可以使用乳酸和ATP对细胞内的蛋白产生广泛的乳酰化修饰，并发现了p53的乳酰化可影响其液-液相分离及DNA结合进而促癌，还发掘了丙氨酸抑制乳酰化修饰的治疗价值。
相比于正常细胞，癌细胞更多地通过无氧糖酵解来供能，这一现象也被称为Warburg效应。哺乳动物无氧糖酵解的终产物是乳酸，乳酸已被报道参与调控免疫监控过程、纤维化过程，以及近年来发现能够通过乳酰化修饰的方式进行表观遗传调控。p53是重要的抑癌基因，作为一种转录因子，它参与调控DNA修复、细胞周期等。这篇文章从乳酸对p53功能的影响出发，对其乳酰化修饰展开了研究。作者从乳腺癌的数据库中发现，高血清乳酸水平的患者对应更低的p53通路活性，并且他们发现对肿瘤模型小鼠进行乳酸处理能够抑制p53活性并促进肿瘤生长，结合后续对乳酸脱氢酶LDHA的敲除实验他们最终确定肿瘤细胞产生的乳酸能够抑制p53的活性。由于在体外的p53酶活实验中作者发现乳酸对p53的抑制需要细胞裂解液的加入，因此他们推测乳酸抑制p53可能需要在酶的催化下通过乳酰化修饰来实现。为了鉴定催化p53乳酰化的酶，作者通过全基因组CRISPR筛选最终找到了丙氨酰-tRNA合成酶，它的敲除能够显著提高p53的活性。作者发现，AARS1能够催化细胞内蛋白上广谱性的乳酰化修饰，且这一过程的机制是通过结合乳酸及ATP，将乳酸首先转化为乳酰-AMP，进而将乳酰基转移到与AARS1结合的蛋白上。后续作者通过质谱确定了AARS1催化下p53的乳酰化修饰发生在K120和K139位。由于K120和K139位在p53的DNA结合结构域上，并且p53被报道会形成液-液相分离，因此作者通过密码子拓展技术在K120和K139位人为引入乳酰化修饰，最终发现p53的乳酰化修饰会阻止其液-液相分离过程，进而影响p53的转录因子活性。最后，由于AARS1的天然底物是丙氨酸，作者发现丙氨酸可以抑制小鼠肿瘤模型的乳酰化修饰，进而显著提高小鼠的寿命。总之，这篇文章发现AARS1作为一种广谱的乳酰化修饰酶能够催化p53的乳酰化修饰，进而抑制其转录因子活性，最终促进癌症的发生。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00397-0#%20文章引用：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.002
目前评论：