生物素标记 > 前沿动态 > JACS Au | 化合物阵列固相合成中的氟（VI）硫交换化学： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的发现
分享一篇发表在 JACS Au 上的文章。文章的题目是“Sulfur(VI) Fluoride Exchange Chemistry in Solid-Phase Synthesis of Compound Arrays: Discovery of Histone Deacetylase Inhibitors”，通讯作者是来自丹麦哥本哈根大学健康与医学科学院的Christian A. Olsen教授，课题组主要研究方向是有机、生物化学和药物化学。
基于化合物库的筛选已经被成功用于化学探针的筛选和药物的发现，而 固相合成 是构建化合物库的有力手段。当前可用于化合物库构建的化学反应包括酰胺偶联、芳香亲核取代、 还原胺化 和过渡金属催化的交叉偶联反应，种类十分有限，并且限制了化合物库中分子的结构，因此将新的反应类型应用于固相合成势在必行。 硫氟交换反应（SuFEx）作为一种新型化学正交反应已经被广泛用于共价化学探针设计，作者基于这一反应设计了可以在树脂上进行的反应底物芳基磺酰氟和酚，并以苯酚为底物进行了一系列优化，成功开发出了能够在树脂上进行的SuFEx反应。 随后作者使用开发的固相合成方法，合成了一个包含84个异羟肟酸分子的化合物库，并使用这个化合物库对人组蛋白去乙酰化酶（HDACs）进行了筛选。经过两轮筛选，作者最终获得了对HDAC6和HDAC8具有强抑制能力的C1和E24分子，以及对HDAC11具有强抑制能力的D21分子进行后续的研究。 首先体外实验证明，在碱性条件和谷胱甘肽存在下，这三种化合物的半衰期都超过了20 h，证明这些分子在实验过程中都是稳定的，其用于发挥抑制活性的异羟肟酸结构不会发生变化。随后作者使用不同浓度的C1和E24分子处理HEK 293T细胞5 h后裂解细胞并检验蛋白的乙酰化水平。Western结果显示，与 DMSO 对照组相比，胞质HDAC6靶标α-tubulin的乙酰化水平显著上调，而组蛋白（H3K18和H3K27）以及HDAC8靶标SMC3的乙酰化水平基本没有变化。 总之，作者开发了将化学正交反应SuFEx应用于固相合成的方法用于构建化合物库，并筛选出了组蛋白去乙酰化酶HDAC6和HDAC11的抑制剂。该方法为化合物库的构建提供了一种新的工具。 原文链接：h ttps://doi.org/10.1021/j acsau.4c00042 文章引用：10.1021/jacsau.4c00042
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