享一篇发表在Science上的文章，通讯作者是来自加州大学伯克利分校的Christopher J.Chang，其团队主要研究方向是化学生物学和无机化学的交叉领域。

单碳循环是细胞代谢的重要单元，与表观遗传交叉调控。在本文中，作者重点关注了甲醛(FA)是如何通过抑制细胞中主要甲基供体S-腺苷蛋氨酸(SAM)的生物合成来调节一碳代谢的。甲醛(FA)是一种重要的单碳化合物，在细胞内通过酶氧化生成甲酸和二氧化碳清除，或通过叶酸循环代谢，由于其具有高亲电性，通常认为其可以与亲核氨基酸（如半胱氨酸、赖氨酸等）反应。在这里，作者假设甲醛可以与蛋白质组中的活性半胱氨酸残基产生广泛的反应，因此使用碘乙酰胺炔基(IA-alkyne)探针对500μM甲醛（接近动物病理浓度）处理和无处理对照组进行标记，CuAAC反应连接可切割的同位素定量Tev tag，LC-MS/MS检测。即利用isoTOP-ABPP识别整个蛋白质组中可被甲醛修饰的半胱氨酸位点，并选取定量Ratio＞3的位点归并为甲醛敏感位点。

KEGG分析结果表明甲醛与已知在各种细胞环境中调节甲基单元和单碳循环的酶结合具有特异性，作者特别关注到了MAT1A，它是SAM生物合成中的一种关键酶，可调节转甲基化反应的通量。纯化后的MAT1A在体外与过量甲醛反应后，其上四个溶剂可及的半胱氨酸都在质谱中被鉴定到甲醛修饰，形式包括环化的噻唑烷和加成的半硫代缩醛修饰。且甲醛处理后的酶活表征发现Cys120是主要的甲醛敏感位点，而在细胞模型中甲醛抑制或完全敲除MAT1A可导致SAM丰度的显著降低，因此甲醛可以降低细胞的整体甲基化潜力。且值得注意的是，该甲醛修饰对于同组的MAT2A标记和酶活抑制效果都不明显，说明甲醛的半胱氨酸修饰是具有亚型和位点特异性的。

随后，作者构建了Adh5-/-双敲除型小鼠，Adh5（乙醇脱氢酶-5）是细胞内清除甲醛毒性的关键酶，对WT和Adh5-/-小鼠处理使其慢性甲醛过载后，体内SAM的含量确实出现了显著的差异，且组蛋白H3上的K4二甲基化和K79单甲基化量化出现了显著性差异。但二者体内的整体核酸甲基化水平并没有明显的区别，对此作者推测甲醛的单碳代谢通路具有优先级和区室化性质，且可能存在代偿性通路维持甲醛毒性环境下整体甲基化水平。

最后，受到慢性肝应激中MAT1A状态的启发，作者尝试检测了甲醛水平升高对MAT1A表达水平的影响。在前文所述Adh5-/-双敲除型小鼠中甲醛处理后，蛋白免疫分析和RT-qPCR定量结果都显示MAT1A的表达量升高，究其原因是MAT1A的启动子部分甲基化水平下降所致。因此甲醛引起的SAM水平下降在体内形成了负反馈的代偿机制，通过MAT1A表达量上升来部分弥补甲基化供体的缺失。

总的来说，本文通过定量蛋白质组学鉴定到了甲醛特异性修饰的活性半胱氨酸位点，并通过对甲基化通路相关的MAT1A表征揭示了甲醛和SAM单碳单元之间的生化反馈循环。